- Antibiotiques et résistances Classification
- Beta-lactamines
- Glycopeptides
- Fosfomycine
- Cycloserine
- Polymixines
- Aminosides
- Macrolides-Lincosamides-Streptogramines
- Tétracyclines
- Phénicolés
- Acide fusidiques
- Quinolones et Fluoroquinolones
- Rifamycines
- Nitrofuranes
- Novobiocine
- Nitroimidazoles.
- Sulfamides
- Trimethoprime et association
Macrolide | Lincosamine | Streptogramine |Structure | Mécanisme d’action | Spectre d’activité
Macrolide
Les macrolide sont des antibiotiques inhibant la synthèse protéique, à spectre étroit, excellente diffusion sauf dans les méninges, particulièrement actif sur des germes intracellulaires, leur excellente biodisponibilité explique une utilisation large en pratique de ville. L’augmentation de la résistance impose de réévaluer régulièrement les indications de ces molécules.
☰ Structure des macrolides
La première molécule de la classe est l’érythromycine isolée en 1952, en totale neuf molécules ont été mise sur le marché dont huit sont encore disponible,toutes ces molécules présentent des caractéristiques similaires et quelques particularités, ils possèdent un noyau lactone centrale auquel sont liés des sucres ; au moins 2 sucres: aminés ou neutres
Le noyau lactone est à la base de leur classification : possédant selon la molécule 14 à 16 chainons.
☰ Il existe plusieurs types de macrolides avec 14, 15 ou 16 atomes dans leur macrocycle. On les classe parfois en diverses générations :
❖1ère
génération :
cycle à 14 atomes de carbone: érythromycine A
cycle à 16 atomes de carbone: spiramycine
❖2ème
génération:
cycle à 14 atomes de carbone : clarithromycine, roxithromycine
cycle à 15 atomes de carbone : azithromycine
cycle à 16 atomes de carbone : midécamycine, josamycine .
❖3ème génération (Kétolides) :
cycle à 14 atomes de carbone : télithromycine
On emploie également la spiramycine (utilisée pour traiter la toxoplasmose), l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine et la tylocine.
☰ Mécanisme d’action des Macrolides
La pénétration à la bactérie
Se fait par diffusion passive car aucun transporteur spécifique n’a été mis en évidence
Les bactéries à Gram+ ont une pénétration facile et les bactéries à Gram- pénétration par les porines .
Les macrolides traversent la membrane cytoplasmique par diffusion passive ce mécanisme met en jeu un différentiel de PH entre l’intérieur et l’extérieur du cytoplasme, la charge de la molécule varie en fonction de PH, et la forme non ionisé passe rapidement la bicouche lipidique pour atteindre le milieu interne plus acide à accumulation préférentielle des macrolides dans les PNN, macrophage, lysosome
Mécanisme d’action intracellulaire
Les macrolides sont tous des inhibiteurs de la synthèse des protéines par le biais d’une fixation sur la sous unité 50S du ribosome bactérien.
- pour L’érythromycine la liaison d’une seule molécule par ribosome entraine une inhibition de la synthèse protéique.
- L’érythromycine bloque par encombrement stérique la croissance de la chaine peptidique et provoque la dissociation du peptidyl-ARNt dés lors que le peptide a atteint une longueur de 6 a 8 acides aminés ; de plus elle empêche l’assemblage du ribosome au moment de l’initiation de la synthèse protéique.
Effet antibactérien: Les macrolides sont bactériostatiques a faibles concentrations mais possèdent une activité bactéricide a fortes concentrations sur certaines espèces bactériennes: les streptocoques et Haemophilus influenzae, et germes à multiplication intra cellulaire
☰ Spectre d’activité des Macrolides
-CGP: streptocoque, staphylocoque
-CGN: méningocoque
-BGN: Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Campylobacter, Helicobacter
-BGP: Corynebacterium dyphtériae
-bactéries intracellulaires : chlamydia, mycoplasme, rickettsies
-Autre: mycobactéries atypiques (M.avium), Toxoplasma gondii
-espèces résistants naturellement aux macrolides: entérobactéries, Pseudomonas , Acinetobacter, Fusobacterium , bactéroides fragilis, SAMR (la plupart)
-Haemophilus influenzea : espèce modérément sensible au macrolide et Résistant au M 16 atome, mais la clarithromycine et Azithromycine ont une très bonne activité anti H.i
Kétolides :
La télithromycine: est le seul commercialisé
☰ Structure des Kétolides
Ce sont des dérivés semi synthétiques de l’érythromycine, ils possèdent donc un noyau lactone centrale de 14 atomes, en C3 une fonction cétone (3Kéto)
Chaîne C11–C12 carbamate : Augmente l’affinité pour les cibles ribosomales et Améliore l’activité antibactérienne sur les bactéries à Gram positif et diminue l’impact de la résistance par efflux
☰ Mécanisme d’action des Kétolides
La télithromycine inhibe la synthèse protéique bactérienne en agissant au niveau des ribosomes.
Pour les souches sensibles à l'érythromycine, l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S du ribosome bactérien est 10 fois plus forte que celle de l'érythromycine.
Pour les souches résistantes à l'érythromycine de type MLSB, l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S est 20 fois supérieure à celle de l'érythromycine A.
La télithromycine agit par blocage de la traduction de l'ARN au niveau de la fraction ribosomale 23 S, au niveau des domaines V et II.
De plus, la télithromycine est capable de bloquer la formation des sous-unités 50 S et 30 S.
Domaine V (près du centre de la peptidyl-transférase lieu de synthèse de la chaîne polypeptidique): Site de fixation principal E Par contre, affinité de fixation des kétolides au domaine II est 10 fois >> celle E
☰ Spectre d’activité des Kétolides
-Espèces sensibles: SAMS, streptocoque des groupes A, C, G, pneumocoque, Haemophilus influenzae (activité comparable à l’azithromycine), Moraxella catarrhalis, mycoplasma, Chlamydia psittaci, C.pneumoniae, Legionella.
-Résistance naturelle BGN, Pseudomonas, Acinetobacter
-Résistance acquise SAMS +SAMR, pneumocoque, Neisseria gonorrhoeae supérieur à 50%
Les lincosamides
☰ Structure des lincosamides
Un acide aminé(proline), alkylé en position 4 rattaché via une liaison amide à un cycle galactose (6-amino-thio-octopyrannoside):
La Lincomycine est une molécule naturelle alors que la clindamycine est semi-synthétique
☰ Classification des lincosamides
Il y a 2 molécules : lincomycine (lincocine), clindamycine (dalacine)
☰ Mécanisme d’action des lincosamides
Même mécanisme d’action que l’erythromycine, les deux molécules partagent avec l’érythromycine l’adénine en position 2058
Les lincosamides empêchent la transpeptidation pendant le processus de formation de la chaine peptidique en inhibant la peptidyl_transférase .
La clindamycine est la plus actif sur des BGN anaérobies et a une activité antitoxine: PVL, TSST-1 du staphylocoque.
☰ Spectre d’activité des lincosamides
Le spectre est très proche de celui des macrolides, ils couvrent les CGP (SARM + streptocoques), BGN anaérobies stricts (Bactéroides fragilis, Clostridium), BGP
Résistance naturelle en plus des entérobactéries, pseudomonas, Acinetobacter) Entérococcus fécalis, H.i, M.catarrhalis, Nesseria (meningitidis, gonorrhoeae).
Les streptogramines
C’est un mélange de deux composés, on les classe en 2 groupes : A et B:
GROUPE A ou M ou II
VirginiamycineM, Pristinamycine IIA, Dalfopristine (semi synthétique)
GROUPE B ou S ou I
Virginiamycine S, Pristinamycine IA, Quinupristine (semi synthétique)
Streptogramine A+B :
- pristinamycine (pyostacine®) oral
- quinupristine-dalfopristine (SYNERCID®) injectable
- virginiamycine (vétérinaire)
Structure des streptogramines
- GROUPE A: Macrolactones cycliques polyinsaturés.
- GROUPE B: Hexadepsipeptides cycliques
Les pristinamycine et les virginiamycine naturelles sont des composés très difficilement solubles dans l’eau. Ce qui limite leur utilisation en thérapeutique à la voie orale.
La modification chimique de ces composés de bases a permis l’élaboration de composés hémi synthétiques solubles dans l’eau: la quinupristine et la dalfopristine.
Mécanisme d’action des streptogramines
Bactéricides, agissent au niveau de la sous unité 50S du ribosome bactérien.
Une synergistine du groupe A associé à une synergistine du groupe B agissent de manière synergique .
La fixation de la streptogramine A à la paroi du tunnel de sortie de peptide induit un changement de conformation de l’adénine 2062 du ribosome, faisant apparaitre le site de fixation de B avec une haute affinité dans un site adjacent à celui de streptogramineA. Elle occupe ainsi une partie de la lumière du tunnel de sortie. Induisant une inhibition de la synthèse protéique bactérienne
Spectre d’activité des streptogramines
❖ Spectre étroit proche de celui des macrolides, englobe:
Staphylocoque y compris SAMR
Streptocoque y compris pneumocoque (S ou R a la péni)
CGN : méningocoque, gonocoque
Haemophilus spp même producteur de bétalactamse , Moraxella catarrhalis, bordettella pertussis
Germes intracellulaires (Chlamydia. Mycoplasma, Ureaplasma)
Anaérobies à Gram+ et -
❖ Résistance naturelle:
BGN (entérobactéries, pseudomonas) par imperméabilité de paroi
E.faecalis et E.faecium sont naturellement résistants à la pristinamycine II A
